结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在全球恶性肿瘤中发病率位居第三，死亡率位居第二[1]。结直肠癌根据微卫星状态可分为微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）和微卫星不稳定型（microsatellite instable，MSI），其中 MSS 占 85%。大约 25% 的结直肠癌患者诊断时已是晚期，而晚期结直肠癌中 MSS 约占 95%[2]。免疫治疗在高度 MSI（MSI-H）型结直肠癌中具有良好效果，然而，占大多数的 MSS 型结直肠癌患者几乎不能从单一免疫治疗中获益[3,4]。近年来，如何破解免疫治疗在 MSS 肠癌中的治疗困局，一直是肠癌治疗中的热门探索方向。
2024 年第 115 届美国癌症研究协会（AACR）年会于 4 月 5 日-10 日在美国圣地亚哥隆重举行，会上约翰 · 霍普金斯医院的 E.S. Christenson 教授报告了一项新型免疫联合疗法治疗 MSS 转移性 CRC 的I/II 期临床试验结果，为 MSS 结直肠癌患者带来新的希望（CT007）。
研究背景
PIK3CA 在 CRC 中阳性突变率较高，导致其组成性激活和促进细胞生长。据报道，约 80% 的 PIK3CA 基因突变发生在外显子 9 和外显子 20 内[5]。Sherri Z Millis 等回顾性分析了 60 个国家 19784 例实体瘤磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）通路的改变情况，结果显示结直肠癌 PI3K 突变率约为 17%[6]。
可泮利塞（Copanlisib）是一种泛 I 类 PI3K 小分子抑制剂，PI3K 有四种异构体，分别为 α、β、γ 和 δ，PI3Kα 和 PI3Kβ 在多种细胞中泛表达，PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要在造血组织中表达。Ningshu Liu 等证实了可泮利塞在肿瘤细胞系和肿瘤移植模型中作用于 PI3Kα/δ/β/γ 的半抑制浓度（IC50）分别为 0.5 nM、0.7 nM、3.7 nM 和 6.4 nM[7]。
研究设计
E.S. Christenson 等开展的多中心 I/II 期试验旨在评估可泮利塞和纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1 抑制剂）对 MSS 转移性 CRC 患者的疗效及安全性。试验包括两个队列：队列 1 为 PIK3CA 突变型（PI3KCAm），队列 2 为 PIK3CA 野生型（PIK3CAwt）。
研究结果
自 2019 年 2 月至 2022 年 4 月，研究共纳入 39 名患者：I 期 6 人、II 期 33 人（22 例 PIK3CAm 和 17 例 PIK3CAwt）。所有患者均接受过至少两线治疗。
该试验未出现剂量限制毒性，毒性均符合预期且可耐受，最常见的不良事件是高血压（41%）和斑丘疹（10%）。
队列 1 中有 3 例患者（14%）达到部分缓解（PR），3 例患者（14%）为疾病稳定（SD）（1.7-4.7 个月）；队列 2 中有 1 例患者（6%）达到 PR， 4 例患者（24%）为 SD（3.8-7.4 个月）。值得关注的是，这 4 例获得缓解的患者缓解持续时间超过两年[8]。
讨论：
MSS 肠癌几乎无法从单药免疫治疗中获益，虽然免疫联合治疗探索不少，但依然面临巨大的挑战。评估阿替利珠单抗联合考比替尼对比阿替利珠单抗、瑞戈非尼三线治疗转移性 CRC 的疗效和安全性的 IMblaze 370 III 期研究结果显示，联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗的疗效相似，阿替利珠单抗联合考比替尼的总生存期（OS）为 8.9 个月，阿替利珠单抗单药治疗的 OS 为 7.1 个月，并没有超过瑞戈非尼单药治疗的 8.6 个月[9]；评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗与标准治疗在既往接受过治疗的非 MSI-H/dMMR 转移性 CRC 中的疗效和安全性的 LEAP-017 III 期研究结果显示，与标准治疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗倾向于延长 OS、PFS 和客观缓解率（ORR），但未达到预设 OS 终点[10]。
图 3：LEAP-017 结果
总体而言，可泮利塞联合纳武利尤单抗在 MSS 转移性 CRC 中耐受性良好，PIK3CAm CRC 队列达到了 ORR 主要终点。另外，该试验采用了强大的转化相关因素，通过系列活检和抽血来探究机制。后续将报告循环细胞因子谱分析、PBMCs 的质谱分析以及配对的治疗前和治疗中组织标本的高度多重免疫荧光成像结果，以解析治疗过程中的免疫和 PI3K 通路变化、将这些变化与临床缓解相关联、确定缓解的基线生物标志物和作用机制，值得期待。
